靶向载脂蛋白E通过抑制疾病相关小胶质细胞激活在实验性视网膜脱离中挽救光感受器变性

视网膜脱离（RD）是一种常见的眼部疾病，导致光感受器死亡和不可逆的视力损害。RD后，小胶质细胞——视网膜的常驻免疫细胞——被激活并参与调节炎症反应和组织修复过程。一种独特的小胶质细胞亚型，疾病相关小胶质细胞（DAM），在应激的神经元微环境中出现。然而，其对光感受器变性的具体贡献仍知之甚少。载脂蛋白E（ApoE），一种主要在脑和眼髓系细胞中表达的主要脂蛋白，已被认为通过影响DAM激活来调节中枢神经系统内的神经变性。在本研究中，我们采用实验性小鼠RD模型，观察到RD诱导后三天ApoE和DAM相关标志物上调。ApoE的基因缺失显著减轻了RD后的光感受器损失并抑制了神经炎症反应，同时伴有DAM激活减少。此外，调节ApoE-Galectin-3轴减少了TUNEL阳性细胞并抑制了RD后TLR4依赖性炎症级联反应。使用人源化ApoE等位基因小鼠，我们进一步阐明ApoE4亚型显著下调DAM相关标志物（包括Galectin-3、Spp-1和Gpnmb），促进光感受器存活，并减轻视网膜炎症。相比之下，ApoE2和ApoE3在RD后与野生型小鼠相比没有提供保护益处。我们的研究结果表明，ApoE介导的DAM激活加剧了RD损伤后的光感受器变性。ApoE缺失和ApoE4表达均可能通过抑制DAM激活来减轻RD诱导的光感受器死亡并改善神经炎症通路。总之，我们的研究强调ApoE4是调节小胶质细胞以促进光感受器变性条件下神经元存活的有前途的治疗靶点。