患者来源类器官的多组学分析揭示E3连接酶COP1通过降解LUZP1和磷酸化MYL9促进结直肠癌肝转移和奥沙利铂耐药

结直肠癌肝转移（CRLM）与化疗耐药仍是临床主要挑战，其潜在分子机制尚未完全阐明。本研究基于复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）五个初始临床队列分析，发现E3泛素连接酶COP1是驱动CRLM及奥沙利铂化疗耐药的关键因子。通过源自配对原发结直肠癌与肝转移灶的类器官生物库，对CRLM患者来源类器官（PDOs）进行多组学整合分析（全外显子测序、批量RNA测序、单细胞RNA测序），发现肝转移灶中COP1表达较原发肿瘤显著升高。高COP1水平与不良预后、肝转移负荷增加及奥沙利铂化疗耐药相关。体内外功能实验证实，COP1通过泛素化降解LUZP1，解除其对DAPK3的抑制作用，从而促进MYL9磷酸化增强，激活上皮-间质转化（EMT）及JAK2-STAT3-CCND2信号轴——这两条通路对肝转移及奥沙利铂耐药至关重要。这些发现确立了COP1-LUZP1-MYL9轴作为CRLM及奥沙利铂化疗耐药的潜在治疗靶点。临床实践中，基于术后标本PDOs的COP1表达谱分析，可为奥沙利铂化疗耐药（尤其FOLFOX方案背景下）提供精准管理策略。