蛋白S-亚硝基化失调促进射血分数保留的心力衰竭中的硝化应激与疾病进展

背景：近期研究表明，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达的异常升高和过度的蛋白S-亚硝基化促进射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的发病机制。然而，NO生物利用度、转亚硝基酶和脱亚硝基酶对蛋白S-亚硝基化的酶学调控与HFpEF进展之间的相互作用仍不明确。我们研究了HFpEF中硝化应激的分子基础，重点关注NO信号传导的变化和蛋白S-亚硝基化的调控。方法：定量了HFpEF患者循环中的亚硝酸盐（NO生物利用度）和亚硝基硫醇。使用心脏代谢性HFpEF啮齿动物模型进行平行研究，以评估疾病进展过程中的心脏功能、NO信号传导和总亚硝基物种。进行单核RNA测序和蛋白质组学分析，以鉴定病理性S-亚硝基化的调控基因和细胞靶标。结果：在HFpEF患者中，循环亚硝基硫醇显著升高，表明硝化应激增强，而亚硝酸盐水平保持不变。在ZSF1肥胖（ob）大鼠中，NO生物利用度随年龄增长而下降，而总亚硝基物种随HFpEF恶化而逐渐增加。转录组分析显示转亚硝基酶HBb（血红蛋白-β亚基）显著上调，在大鼠和人HFpEF心脏中得到验证。酶学检测显示ZSF1 Ob心脏中Trx2（硫氧还蛋白2）和GSNOR（S-亚硝基谷胱甘肽还原酶）功能异常。基于细胞的实验证实，HBb、Trx2和GSNOR的表达或功能改变导致细胞RxNO升高。此外，在HFpEF的外周器官（如肾脏和肝脏）中也观察到类似的S-亚硝基化动态失调。结论：这些数据表明，以蛋白S-亚硝基化失调为特征的硝化应激发生在心脏代谢性HFpEF的心脏和外周器官中。NO生物利用度的病理性改变仅由NOS表达或功能的改变并不能解释这一表型。相反，病理性蛋白S-亚硝基化部分源于转亚硝基酶和脱亚硝基酶功能之间的失衡。恢复生理水平的蛋白S-亚硝基化和NO信号传导可能代表HFpEF的有效治疗靶点。关键词：β-珠蛋白、心力衰竭、心力衰竭舒张性、血红蛋白、一氧化氮、硝化应激、蛋白质加工翻译后修饰。图形摘要：本文提供图形摘要。