基于基因组判定的RAS/MAPK基因致病性胚系变异成年人的癌症风险研究

目的：利用与电子健康记录关联的外显子组数据进行基因组学确认，以量化非NF1 RAS/丝裂原活化蛋白激酶基因（RASopathies）成人患者中种系致病性/可能致病性（P/LP）变异的发生率、癌症患病率及生存状况。方法：对英国生物样本库（UKBB；n=469,802）、Geisinger MyCode（n=167,050）和西奈山BioMe（n=30,470）中的成年参与者进行了种系RASopathy变异检测。变异分类依据美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会标准，并由RASopathy变异专家审核。杂合子携带RASopathy P/LP变异；非杂合子携带野生型或良性/可能良性RASopathy变异。为区分种系变异与克隆性造血，对良性组织进行了Sanger测序。提取表型数据进行分析。结果：Noonan综合征相关基因杂合子（排除已知的伴多发性雀斑样痣Noonan综合征变异）最为常见，在队列中的估计患病率介于1:1,772至1:3,330之间。在SPRED1（HGNC:20249）杂合子中，仅在UKBB队列中癌症患病率显著升高（OR:3.8 [95% CI: 2.48-8.64]；p=1.2x10-3）。在MyCode和UKBB队列中，未发现足够证据表明Noonan综合征、CBL-（HGNC:1541）及CFC综合征杂合子的癌症风险增加。结论：在某些RASopathies中，成人癌症风险可能并未升高。这些发现值得进一步验证。成人SPRED1杂合子可能存在癌症风险增加。