DOCK2基因杂合变异导致病毒易感性的研究

背景：先天性免疫缺陷病（IEIs）通常见于患有严重或反复感染的婴幼儿。然而，部分功能丧失的亚效等位基因变异可能在成年后才被发现，并可能成为既往健康个体出现临床显著感染易感性的潜在原因。 目的：我们研究了DOCK2中的三个新型杂合变异如何导致抗病毒免疫功能受损，从而将DOCK2缺陷的理解扩展到常染色体隐性遗传病范畴之外。 方法：在发现首个DOCK2变异后，我们筛查了来自三个队列的1109个外显子组数据，这些患者至少有一次严重呼吸道、血源性或软组织感染史。通过患者原代外周血单个核细胞的功能和转录分析以及细胞过表达系统，我们评估了每个变异的生物学影响。 结果：来自三个无关家庭的六名个体（年龄3个月至50岁）携带了DOCK2的三个杂合变异之一，并经历了人乳头瘤病毒、呼吸道合胞病毒或SARS-CoV-2的严重感染。所有变异均位于DOCK2与ELMO1结合并稳定其结构的功能域内。每个变异均降低了DOCK2蛋白表达、ELMO1结合能力及DOCK2功能，具体表现为Rac1激活减弱和Toll样受体信号传导的选择性缺陷。其中一名患者通过每周IFN-α治疗实现了难治性疣的完全消退，这为DOCK2相关免疫缺陷提供了潜在治疗策略。 结论：这些发现通过证明破坏DOCK2-ELMO1相互作用的杂合致病性变异会损害蛋白稳定性和抗病毒免疫，拓展了DOCK2相关疾病的谱系，揭示了一种先前未被认识的、影响表型健康个体的IEI。