使用UHD-CMOS-MEA在人iPSC来源心肌细胞中进行基于场电位成像的高级心脏毒性分析

在临床前开发期间，准确评估使用人诱导多能干细胞（iPSC）来源心肌细胞的心脏毒性对于确保药物安全性至关重要。然而，现有的体外方法主要集中于QT间期延长和心律失常风险，往往缺乏捕捉多种离子通道之间复杂相互作用或检测慢性心脏毒性早期表现的能力——这两者对于评估长期心脏安全性都至关重要。此外，药理学作用机制的可预测性仍然是一个重大挑战。在本研究中，我们采用场电位成像，利用包含236,880个电极的超高密度互补金属氧化物半导体微电极阵列（MEA），其有源区尺寸为5.9×5.5 mm。通过91.9%的表面覆盖率，由11 μm电极以0.25 μm间距排列，该平台在整个心肌细胞单层上实现了近单细胞分辨率。该系统能够提取高分辨率的电生理终点，包括兴奋起源点的数量和空间变异性、传导速度和传播面积——从而将分析能力扩展到传统MEA之外。药理学测试揭示了化合物特异性改变：异丙肾上腺素增加兴奋起源点，美西律降低传导速度，E-4031减少传播面积。尽管这些药物已被充分表征，但它们的效应以前所未有的时空分辨率被可视化，反映了其潜在的作用机制。结合常规和新颖终点的多变量分析使得在急性条件下能够准确分类机制。此外，由低剂量多柔比星(0.03 μM)诱导的慢性心脏毒性在24小时内被灵敏检测到——比先前报道的更快、浓度更低——基于传导速度和传播面积的显著降低。总的来说，这些发现建立了一个高分辨率、机制感知的体外心脏毒性分析框架，通过捕捉多离子通道相互作用、空间传导异常和慢性功能障碍的早期迹象，提高了预测准确性。