Tau寡聚体通过引发渐进式双突触失调和突触丢失调控突触命运

背景：突触功能对认知至关重要，而突触丢失与阿尔茨海默病及相关痴呆的认知衰退高度相关。在阿尔茨海默病中，tau蛋白寡聚体在大脑中积累，可急性抑制突触可塑性并导致突触丢失。协调的突触前和突触后功能对于有效的突触传递至关重要，而这两个区域都可能被致病性tau蛋白所失调。然而，tau蛋白寡聚体引发的一系列导致突触前终末和突触后位点功能障碍和退化的病理生理事件仍不清楚。方法：我们开发了一种邻近标记工具，通过将PSD-95与APEX2融合（APEX2-PSD-95），在人诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元中表达，以绘制突触后蛋白质组图谱。我们利用APEX2-PSD-95，以精确的时间分辨率，在人iPSC来源的神经元急性暴露于重组tau蛋白寡聚体30分钟后，绘制突触后蛋白质组的动态变化。结合免疫细胞化学、电生理学和电子显微镜技术，我们进一步描述了急性tau蛋白寡聚体暴露对长达14天内的突触前和突触后区域的影响。结果：人iPSC来源的神经元短暂暴露于tau蛋白寡聚体导致突触进行性退化，其标志是突触前和突触后均出现失调。突触后蛋白质组图谱显示，tau蛋白寡聚体立即触发了突触后肌动蛋白运动蛋白Myosin-Va和Myosin IIb的下调，这与突触可塑性过程中AMPA受体（AMPAR）运输受损同时发生。24小时后，突触后位点出现疾病相关蛋白（包括GSK3β）的上调。在tau蛋白寡聚体暴露后7天，PSD-95标记的突触后位点丢失先于14天时Synapsin标记的突触前终末的丢失。剩余的突触后位点表现出突触后AMPAR水平的长期下调以及持续的突触可塑性损伤。此外，剩余的突触前终末在突触前活动区含有更少的囊泡簇，这与突触处囊泡释放概率降低相关。结论：我们的研究结果揭示了tau蛋白寡聚体诱导的双侧突触退化背后的一系列事件。突触的进行性衰退涉及两种突触命运的出现。一种突触命运涉及突触前和突触后功能的持续减弱，另一种则导致突触丢失。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s13024-026-00928-2获取。