Tau寡聚体通过引发进行性的双向突触失调和突触丢失来调节突触命运

背景：突触功能对认知至关重要，突触丢失与阿尔茨海默病及相关痴呆症的认知衰退高度相关。在阿尔茨海默病大脑中积累的Tau寡聚体可急性抑制突触可塑性并导致突触丢失。协调的突触前和突触后功能对于有效的突触传递至关重要，这两个区室都可能受到致病性tau的失调。然而，由tau寡聚体触发导致突触前末梢和突触后位点功能障碍和恶化的一系列病理生理事件仍不清楚。方法：我们开发了一种邻近标记工具，通过将PSD-95与APEX2融合（APEX2-PSD-95）来绘制突触后蛋白质组，该工具在人诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元中表达。我们使用APEX2-PSD-95在急性暴露于重组tau寡聚体30分钟后，以精确的时间分辨率绘制人iPSC来源神经元突触后蛋白质组的动态变化。利用免疫细胞化学、电生理学和电子显微镜，我们进一步描绘了急性tau寡聚体暴露在长达14天内对突触前和突触后区室的影响。结果：人iPSC来源神经元短暂暴露于tau寡聚体导致突触的进行性恶化，以突触前和突触后失调为标志。突触后蛋白质组图谱揭示，tau寡聚体触发突触后肌动蛋白运动蛋白Myosin-Va和Myosin IIb的立即下调，这与突触可塑性期间AMPA受体（AMPAR）转运受损同时发生。24小时后，疾病相关蛋白（包括GSK3β）在突触后位点上调。tau寡聚体暴露后7天，PSD-95标记的突触后位点的丢失先于14天时Synapsin标记的突触前末梢的丢失。存留的突触后位点表现出突触后AMPAR水平的长期下调和持续的突触可塑性损伤。此外，存留的突触前末梢含有较少的突触前活性区囊泡簇，这与突触处囊泡释放概率降低相关。结论：我们的发现揭示了tau寡聚体诱导的双向突触恶化的系列事件。突触的进行性衰退涉及两种突触命运的出现。一种突触命运涉及突触前和突触后功能的持续减弱，另一种则导致突触丢失。