一种基于代谢物的抗疟疾耐药机制

黄疸是恶性疟原虫疟疾的常见表现，由循环胆红素积聚引起。目前尚不清楚这是对疟原虫感染的适应性反应还是适应不良反应。我们发现，与症状性疟疾相比，无症状恶性疟原虫感染患者具有更高的未结合胆红素与结合胆红素比值及更高的寄生虫负荷。胆绿素还原酶A（BVRA）对胆红素合成的基因抑制会增加小鼠的寄生虫毒力和疟疾死亡率。通过UDP葡萄糖醛酸转移酶家族1成员A1（UGT1A1）对肝脏结合的基因抑制导致血浆中未结合胆红素积聚，对小鼠疟疾具有保护作用。未结合胆红素通过抑制线粒体嘧啶合成的机制，抑制恶性疟原虫在红细胞中的增殖。此外，未结合胆红素抑制疟原虫色素结晶并破坏寄生虫的食物泡。因此，黄疸似乎代表了对疟原虫感染的代谢反应，可限制疟疾的严重程度。