阿尔茨海默病风险蛋白SorLA调控人类小胶质细胞内质网稳态与脂质代谢并在神经元中具有保守效应

小胶质细胞功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的典型特征，但其背后的分子机制仍不明确。遗传学研究提示多个AD相关基因参与调控小胶质细胞活性，其中包括编码分选受体SorLA的SORL1基因。尽管SorLA在小胶质细胞中高表达，其在细胞稳态中的功能作用尚不清楚。本研究利用人脑组织、快速尸检获取的原代小胶质细胞以及CRISPR工程化的人iPSC来源小胶质细胞与神经元，探究了SorLA的功能。通过整合单细胞RNA测序、脂质组学、蛋白质组学等多组学分析，结合生化与功能实验，发现SorLA缺失会引发内质网（ER）应激与干扰素信号激活，促进脂滴积累，并损害吞噬与免疫功能。蛋白质复合物图谱分析与结构建模显示，SorLA与多种ER相关蛋白共富集，包括SUN2、钙联蛋白（CANX）以及多个COPI复合物组分（COPA、COPB1、COPG1、ARCN1），提示SorLA参与ER蛋白质稳态与细胞内运输。值得注意的是，在iPSC来源神经元中敲除SORL1可重现小胶质细胞中观察到的关键表型，包括脂滴积累以及SorLA-SUN2共免疫沉淀，表明这一ER相关通路在不同脑细胞类型中均发挥作用。综上，这些发现揭示了SorLA在内质网相关功能中的新作用，超越了其已知的内吞运输功能。SorLA缺失会触发适应不良的应激反应、扰乱脂质代谢并削弱细胞韧性，从而促进AD相关的细胞功能障碍。