重复单向脊柱触觉刺激通过小胶质细胞Bmal1通路促进青春期VPA暴露小鼠mPFC突触重塑

背景：突触异常是自闭症谱系障碍（ASD）的标志性病理特征，导致这些神经发育障碍中常见的行为损害。小胶质细胞作为大脑的主要免疫细胞，在青春期发育过程中对突触细化至关重要。小胶质细胞依赖性突触重塑受损与ASD的病理生理有关，然而其潜在机制尚未完全阐明。在这种背景下，重复单向脊柱触觉刺激（RSTS）已成为一种有前景的非侵入性治疗策略。本研究旨在探讨RSTS是否以及如何在ASD小鼠青春期发育过程中增强内侧前额叶皮层（mPFC）中小胶质细胞依赖性突触重塑，并特别关注核心昼夜节律蛋白Bmal1的作用。方法：ASD小鼠在青春期接受RSTS治疗21天，每天两次，每次10分钟。通过三箱社交互动和旷场实验评估行为变化。通过高尔基染色评估突触数量和形态。通过免疫荧光和Western blot分析小胶质细胞依赖性突触重塑能力。此外，利用单核RNA测序（snRNA-seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）研究分子机制。最后，验证了Bmal1的作用，确认其参与RSTS增强ASD小鼠青春期大脑的作用。结果：RSTS减轻了青春期ASD小鼠的自闭症样行为。snRNA-seq和ChIP-seq结果表明，RSTS的治疗效果可能通过小胶质细胞Bmal1及其在转录调控小胶质细胞依赖性突触重塑中的作用介导。此外，体内实验证实RSTS通过Bmal1增强青春期ASD小鼠mPFC中小胶质细胞依赖性突触重塑。这些发现表明，Bmal1是RSTS在ASD小鼠青春期大脑发育期间促进小胶质细胞依赖性突触重塑的关键靶点。结论：我们的研究结果表明，RSTS的治疗效果可能通过调节小胶质细胞Bmal1依赖性突触重塑以及调节突触蛋白和补体系统介导。这些结果为RSTS恢复突触平衡提供了新的实证证据，并为其作为ASD干预手段提供了有价值的见解。