套细胞淋巴瘤的单细胞RNA转录组学揭示诊断时即存在治疗耐药亚克隆

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有慢性复发临床病程和显著遗传异质性的B细胞恶性肿瘤。为探究早期疾病复发的克隆动态，我们对诊断时和首次复发时配对的肿瘤样本进行了单细胞RNA测序。通过拷贝数变异（CNVs）推断，我们在两个时间点均识别出多个亚克隆群。在所有病例中，诊断时存在的次要亚克隆携带的CNV谱与主要复发克隆高度一致，表明治疗耐药亚克隆在诊断时已预先存在。通过比较耐药克隆与敏感克隆的基因集富集分析，我们发现耐药相关转录程序存在显著的病例间异质性。尽管存在这种异质性，细胞周期调控通路的趋同性失调成为跨患者共享的特征。此外，我们研究了一例SOX11阴性的惰性MCL（iMCL）晚期复发病例，其特征为广泛的结外播散，包括外周血白血病化和肠道肿瘤肿块。虽然骨髓和外周血来源的MCL细胞保持SOX11阴性及基本保守的转录组状态，但肠道MCL细胞呈现母细胞样形态、SOX11表达、显著重塑的CNV图谱，并获得了多个额外的驱动突变。总体而言，这些发现表明MCL的早期复发源于诊断时已存在、随后在治疗压力下被选择的次要耐药亚克隆。此外，iMCL的疾病进展可能由空间限制性克隆进化驱动，在不同解剖部位出现侵袭性分子特征。这些结果为理解MCL克隆进化及复发机制提供了新的见解。