乳腺癌中同工酶多样性缺失揭示的附带代谢脆弱性

背景：同工酶多样性缺失（LID）是指在冗余同工酶功能崩溃后对单一同工酶的选择性依赖，揭示了一种代谢脆弱性。这种代谢弱点使LID成为癌症精准靶向策略的新框架。方法：我们整合了一个大规模的乳腺癌多组学队列，系统地描绘了同工酶表达模式，并在内在分子亚型中识别了具有治疗前景的LID靶点。利用基因组和表观遗传数据来解析LID的潜在原因。随后进行了实验，以验证由已识别LID靶点产生的附带代谢脆弱性，并研究相关机制。结果：我们的分析描绘了乳腺癌中代谢反应的同工酶利用模式，揭示了广泛而显著的LID现象。我们进一步解析了这些LID反应的富集特征，并在不同亚型中识别了一组潜在的临床相关LID靶点。进一步研究表明，拷贝数丢失和表观遗传沉默主要是这些LID的驱动因素，例如由超甲基化引起的腔面亚型特异性N-肉豆蔻酰转移酶2（NMT2）缺陷。机制研究表明，NMT2缺陷赋予了NMT1抑制的合成致死性，可能通过损害致癌效应因子FMR1常染色体同源物2（FXR2）的肉豆蔻酰化。这些发现强调了NMT抑制剂作为NMT2缺陷肿瘤可行治疗策略的潜力。结论：总之，本研究构建了所有乳腺癌亚型的全面LID图谱，通过创新的代谢靶向方法推进了精准肿瘤学。