维持供体优势身份和免疫耐受的功能性异种造血细胞实现疾病治疗

背景：造血细胞的临床供应严重受限于供体捐赠的局限性和体外生成的效率低下。尽管在种间嵌合体内生成这些细胞提供了一种突破性的替代方案，但由此产生的异种造血细胞的基本生物学特性和治疗潜力仍鲜有表征。方法：我们通过囊胚互补和骨髓移植在啮齿类动物模型中生成异种造血细胞。利用单细胞RNA测序和蛋白质组学对这些细胞进行了全面的比较分析。通过反向移植到一系列供体物种疾病模型中（包括失血性贫血、地中海贫血、血小板减少症和白血病），对其功能疗效进行了严格评估。结果：骨髓移植产生的嵌合效率显著高于囊胚互补。异种造血细胞（包括红细胞、血小板和白细胞）展现出以供体特异性为主的转录组和蛋白质组特征。关键的是，这些细胞在反向输注后未引发显著的免疫排斥反应。在功能上，异种红细胞挽救了失血性贫血和地中海贫血模型，血小板缓解了血小板减少症，而经过嵌合抗原受体改造的异种T细胞有效抑制了白血病进展。此外，植入异种造血细胞部分重建了免疫缺陷受体的脾脏形态和功能。结论：本研究首次对种间生物反应器中生成的异种造血细胞进行了全面的功能验证。我们明确证明这些细胞具有供体样分子特性，能逃避免疫排斥，并可作为有效的“种子细胞”来挽救多种血液疾病。这项工作建立了一个利用种间嵌合体克服输血和细胞疗法关键短缺的变革性范式。