生殖衰老小鼠卵巢中可变剪接模式的失调

女性生殖衰老以卵巢功能的渐进性衰退为特征，然而驱动这些变化的分子机制尚未被完全阐明。本研究采用长读长直接RNA测序技术，绘制了小鼠卵巢在生殖年龄跨度内的转录本亚型变化图谱。通过比较经控制性促性腺激素刺激后的年轻与老年小鼠，我们发现了广泛的替代剪接变化，包括外显子使用、剪接位点选择和转录本边界的改变。老年卵巢表现出亚型多样性增加，倾向于使用远端起始和终止位点，且外显子跳跃和内含子保留事件显著增多。这些年龄偏向性剪接事件中有许多改变了开放阅读框、引入了提前终止密码子或破坏了保守蛋白质结构域。值得注意的是，多个参与呼吸链的线粒体基因受到影响。我们重点研究了线粒体复合体I亚基Ndufs4，发现衰老促进了缺乏典型Pfam结构域的短亚型的替代剪接。结构模型表明该剪接变体可能损害复合体I功能，导致活性氧（ROS）产生增加。我们的数据提示了衰老卵巢中剪接与线粒体功能障碍之间的机制联系。这些发现支持了卵巢生理中“剪接-能量-衰老轴”模型，即线粒体功能下降与适应性或适应不良的剪接变化相互交织。本研究揭示替代剪接不仅是衰老的副产物，更是一个动态的、转录组范围的调控层，可能影响卵巢寿命。这些发现为研究生殖衰老的转录后机制开辟了新途径，并强调了在卵巢衰退模型中考虑亚型水平调控的必要性。