生殖衰老小鼠卵巢中可变剪接模式的失调

雌性生殖衰老的特征是卵巢功能的进行性衰退，然而驱动这些变化的分子机制仍未完全阐明。在这里，我们使用长读长直接RNA测序来绘制小鼠卵巢在生殖年龄期间的转录本异构体变化。在控制促性腺激素刺激后比较年轻和年老小鼠，我们鉴定了广泛的剪接变化，包括外显子使用、剪接位点选择和转录本边界的改变。老年卵巢表现出增加的异构体多样性，倾向于远端起始和终止位点，并且外显子跳跃和内含子保留事件显著增加。许多这些年龄偏倚的剪接事件改变了开放阅读框，引入了提前终止密码子，或破坏了保守的蛋白结构域。值得注意的是，几个参与呼吸链的线粒体基因受到影响。我们重点介绍了Ndufs4，一个线粒体复合物I亚基，作为衰老促进缺乏典型蛋白家族（Pfam）结构域的短异构体剪接的案例。结构建模表明这种剪接变体可能损害复合物I功能，导致活性氧产生增加。我们的数据提示剪接与衰老卵巢中的线粒体功能障碍之间存在机制联系。这些发现支持卵巢生理学中“剪接-能量-衰老轴”模型，其中线粒体功能下降和适应性或适应不良的剪接变化相互交织。我们的研究揭示可变剪接不仅仅是衰老的副产品，而是一个动态的、转录组范围的调控层，可能影响卵巢寿命。这些见解为研究生殖衰老中的转录后机制开辟了新途径，并强调在卵巢衰退模型中需要考虑异构体水平的调控。