三阴性乳腺癌药物耐受持久性细胞的表征揭示了跨治疗和患者的共同持久性程序

获得抗癌疗法耐药性是一个多步骤过程，起始于药物耐受性持续存在细胞的存活。患者体内药物耐受性持续存在细胞的可及性有限，这阻碍了对驱动其出现机制的理解。在此，我们使用多种患者来源模型分离持续存在细胞，显示这些细胞在体内具有转录可塑性，并在复发时无论接受何种治疗均回归至共同的初始治疗类似状态。在三阴性乳腺癌中，跨越不同治疗方式的持续存在状态的标志包括高表达的基础角蛋白以及应激反应和炎症通路的激活。这些标志也在HER2阳性乳腺癌和肺癌细胞中响应靶向治疗而被激活。基因调控网络分析确定AP-1、NF-κB和IRF/STAT是这一标志性持续存在状态的关键驱动因子。在功能上，AP-1成员FOSL1通过结合增强子并重编程癌细胞的转录组，驱动细胞进入持续存在状态。相反，缺乏FOSL1的癌细胞达到持续存在状态的能力降低。通过定义三阴性乳腺癌在多种疗法下持续存在的标志，本研究为设计有效的联合治疗策略以限制耐药性提供了资源。