ELK1通过阻碍中性粒细胞分化促进髓系白血病进展

背景：控制谱系决定和分化的基因对急性髓系白血病（AML）的发展至关重要。识别能够促进未分化白血病细胞分化和成熟的新型靶基因为AML治疗提供了有前景的治疗策略。方法：我们使用条件性Elk1和KrasG12D表达小鼠，以及Mx1-Cre、Lyz2-Cre和Elane-Cre驱动品系（可实现对Elk1或KrasG12D表达的阶段特异性控制），来研究Elk1在造血和白血病发生中的功能。通过骨髓移植实验探究应激条件下Elk1在造血中的功能。此外，进行了批量细胞RNA测序、单细胞RNA测序和蛋白质组学分析，以揭示Elk1改变的信号通路。最后，使用未分化白血病细胞验证抑制ELK1是否能促进这些细胞分化为成熟中性粒细胞。结果：ELK1在未分化的AML细胞中高表达。小鼠模型研究表明，Elk1过表达通过损害造血干细胞（HSCs）的干性并阻碍中性粒细胞分化，加速了KrasG12D诱导的髓系白血病的发展。此外，阻碍中性粒细胞成熟独立促进了KrasG12D突变诱导的髓系白血病的发展。同时，我们的体外实验初步证实，抑制ELK1可抑制白血病细胞增殖，并诱导CD15+CD66b-髓系祖细胞分化为CD15+CD66b+中性粒细胞。结论：我们的研究表明，由于ELK1在调控中性粒细胞分化中的关键作用，它是AML的潜在治疗靶点。