IL-5 CAR-T细胞治疗诱导超嗜酸性粒细胞疾病的有效缓解

背景：克隆性和病理性嗜酸性粒细胞扩增在超嗜酸性粒细胞疾病（如难治性嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL））中仍是一个未满足的治疗挑战，目前的策略往往无法诱导持久缓解。虽然靶向IL-5/IL-5Rα通路的单克隆抗体在治疗嗜酸性粒细胞驱动的疾病中显示出疗效，但部分患者出现不完全反应或复发，凸显了对更持久和全面治疗策略的需求。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在一次输注后具有长期持久性和持久缓解的潜力，为难治性疾病患者提供了一种有前景的替代方案。方法：我们对健康个体和超嗜酸性粒细胞疾病患者的外周血（PB）和骨髓（BM）样本进行了单细胞RNA测序，以确定关键的干预治疗靶点。基于这些发现，我们开发了一种首创的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用人白细胞介素-5（hIL-5）作为基于配体的靶向结构域，选择性识别和消除IL-5Rα+嗜酸性粒细胞及其前体。通过体外细胞毒性试验和IFN-γ分泌检测针对靶细胞和患者来源的PB/BM样本。通过全面的毒性评估评估临床前安全性。在超嗜酸性粒细胞白血病小鼠模型中评估疗效，以肿瘤负荷减少和生存期作为关键评价指标。结果：单细胞分析显示，在BM和PB中，嗜酸性粒细胞祖细胞和成熟嗜酸性粒细胞同时扩增，凸显了需要靶向嗜酸性粒细胞发育所有阶段的疗法。IL-5受体α（IL-5Rα）被确定为最佳靶点，因为它在嗜酸性粒细胞发育的所有阶段均高表达，且在非嗜酸性粒细胞免疫群体中表达相对受限。hIL-5 CAR-T细胞对靶细胞表现出有效的体外细胞毒性和IFN-γ分泌，并有效消除患者来源的PB/BM样本中的嗜酸性粒细胞。在临床前模型中未观察到剂量限制性毒性，也未检测到细胞因子释放综合征（CRS）的证据。在超嗜酸性粒细胞白血病小鼠模型中，单次输注hIL-5 CAR-T细胞可显著减少肿瘤负荷并延长生存期，显示出其治疗潜力。结论：IL-5 CAR-T细胞疗法代表了一种针对IL-5Rα+超嗜酸性粒细胞疾病的有前景的靶向治疗方法。其靶向BM和PB中所有发育阶段的嗜酸性粒细胞及其前体的能力，解决了难治性HES和CEL中关键的未满足医疗需求。