IL-5 CAR-T细胞疗法在高嗜酸性粒细胞疾病中诱导有效缓解

背景：高嗜酸性粒细胞疾病（如难治性高嗜酸性粒细胞综合征（HES）和慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL））中的克隆性和致病性嗜酸性粒细胞扩增仍是一个未满足的治疗挑战，当前策略常无法诱导持久缓解。虽然靶向IL-5/IL-5Rα通路的单克隆抗体在治疗嗜酸性粒细胞驱动疾病中显示出疗效，但部分患者出现不完全应答或复发，这凸显了对更持久、更全面治疗策略的需求。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法因其单次输注后可能实现长期存续和持久缓解，为难治性疾病患者提供了一种有前景的替代方案。方法：我们对健康个体和高嗜酸性粒细胞疾病患者的外周血（PB）和骨髓（BM）样本进行了单细胞RNA测序，以确定关键治疗靶点。基于这些发现，我们开发了一种首创的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用人白细胞介素-5（hIL-5）作为基于配体的靶向结构域，以选择性识别和消除IL-5Rα+嗜酸性粒细胞及其前体细胞。通过体外细胞毒性实验和IFN-γ分泌测定，评估了其对靶细胞和患者来源PB/BM样本的作用。通过全面的毒性评估进行临床前安全性检测。在高嗜酸性粒细胞白血病小鼠模型中评估疗效，以肿瘤负荷减少和生存期作为关键评价指标。结果：单细胞分析显示，BM和PB中嗜酸性粒细胞祖细胞和成熟嗜酸性粒细胞同时扩增，这凸显了需要针对嗜酸性粒细胞发育所有阶段的疗法。IL-5受体α（IL-5Rα）因其在嗜酸性粒细胞发育所有阶段的高表达，以及在非嗜酸性粒细胞免疫群体中的表达相对受限，被确定为最佳靶点。hIL-5 CAR-T细胞对靶细胞表现出强大的体外细胞毒性和IFN-γ分泌能力，并能有效清除患者来源PB/BM样本中的嗜酸性粒细胞。在临床前模型中未观察到剂量限制性毒性，也未检测到细胞因子释放综合征（CRS）证据。在高嗜酸性粒细胞白血病小鼠模型中，单次输注hIL-5 CAR-T细胞显著降低了肿瘤负荷并延长了生存期，证明了其治疗潜力。结论：IL-5 CAR-T细胞疗法为IL-5Rα+高嗜酸性粒细胞疾病提供了一种有前景的靶向治疗方法。其能够在BM和PB中靶向嗜酸性粒细胞及其所有发育阶段的前体细胞，满足了难治性HES和CEL中关键的未满足医疗需求。