瓣叶并非无辜的旁观者：功能性二尖瓣和三尖瓣反流伴随不同的纤维化重构

背景：功能性瓣膜反流（FVR）的进展传统上归因于外部解剖学改变，未考虑瓣叶内在病理。新证据提示瓣叶是FVR发病中的主动参与者而非被动旁观者。针对主要FVR亚型，特别是功能性二尖瓣反流（FMR）和功能性三尖瓣反流（FTR），缺乏系统的瓣叶特异性病理机制研究。方法：在心脏移植队列中分析FVR与临床参数的相关性。全面的显微病理学评估了轻、中、重度FMR/FTR瓣叶的纤维化重构，并在独立的批量RNA测序队列（FMR/FTR：各41例）中验证。对19个FVR瓣叶（FMR：3例轻度/2例中度/3例重度；FTR：5例轻度/3例中度/3例重度）进行单细胞RNA测序。后续分析（簇注释、细胞比例、轨迹推断和细胞间通讯）探讨了FVR纤维化重构的细胞机制，重点关注FMR和FTR之间的独特和共享变化。组织病理学和批量转录组学验证了单细胞RNA测序结果。来自FVR患者的原代瓣膜内皮细胞和瓣膜间质细胞接受了药物干预。建立野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型以构建FTR，随后进行药物治疗以评估瓣叶靶向治疗的疗效。结果：纤维化瓣叶重构评分独立预测FMR/FTR严重程度，精度高，且显著改善了解剖异常之外的预测能力。纤维化重构在FMR和FTR之间表现出不同的机制。在FMR中，受抑制的视黄酸代谢驱动抗纤维化至中性瓣膜间质细胞转变。在FTR中，受损的IFN（干扰素）信号促进抗纤维化至促纤维化瓣膜间质细胞转分化，并由内皮-间质转化衍生的促纤维化瓣膜内皮细胞加重。靶向PDK4（丙酮酸脱氢酶激酶4）上调或IFN信号激活在体外和体内降低了FTR严重程度。结论：瓣叶特异性器质性纤维化重构主动参与FVR，不仅仅是功能性适应，FMR与FTR之间的纤维化机制不同。PDK4和IFN调节显示出对FTR的治疗潜力。