瓣叶并非无辜旁观者：功能性二尖瓣与三尖瓣反流伴随不同的纤维化重塑机制

背景：功能性瓣膜反流（FVR）的进展传统上归因于外部解剖结构的改变，而未考虑瓣叶本身的内在病理变化。现有新证据表明，瓣叶在FVR发病机制中是主动参与者而非被动旁观者。针对主要FVR亚型——特别是功能性二尖瓣反流（FMR）和功能性三尖瓣反流（FTR）——的瓣叶特异性病理机制研究仍缺乏系统性探索。方法：在一心脏移植队列中分析了FVR与临床参数的相关性。通过全面的显微病理学评估了轻度、中度和重度FMR/FTR瓣叶的纤维化重构，并在独立的大样本RNA测序队列（FMR/FTR：各n=41）中得到验证。对19例FVR瓣叶（FMR：3例轻度/2例中度/3例重度；FTR：5例轻度/3例中度/3例重度）进行了单细胞RNA测序。后续分析（细胞簇注释、细胞比例、轨迹推断和细胞间通讯）探究了FVR中纤维化重构的细胞机制，重点关注FMR与FTR之间的独特及共有变化。组织病理学和大样本转录组学验证了单细胞RNA测序结果。对来自FVR患者的原代瓣膜内皮细胞和瓣膜间质细胞进行了药物干预。利用野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型建立FTR，随后进行药物治疗以评估针对瓣叶的治疗效果。结果：瓣叶纤维化重构评分能独立高精度预测FMR/FTR严重程度，并显著提升超越解剖异常本身的预测能力。纤维化重构在FMR与FTR中呈现不同机制。在FMR中，视黄酸代谢抑制驱动了抗纤维化向中性瓣膜间质细胞的转化；在FTR中，受损的IFN（干扰素）信号传导促进了抗纤维化向促纤维化瓣膜间质细胞的转分化，而内皮-间质转化来源的促纤维化瓣膜内皮细胞加剧了这一过程。靶向上调PDK4（丙酮酸脱氢酶激酶4）或激活IFN信号通路在体外和体内均降低了FTR的严重程度。结论：瓣叶特异性器质性纤维化重构主动参与FVR进程，超越了功能性适应范畴，且FMR与FTR存在不同的纤维化机制。PDK4与IFN调控显示出对FTR的治疗潜力。