孟德尔随机化促进精神分裂症风险增强子RNA的鉴定

增强子RNA（eRNA）的转录标志着增强子活性，并可能赋予其依赖于特定环境的调控功能，但其潜在机制仍不明确。基于BrainSeq数据，我们构建了71,022个转录性非编码增强子（TNE）RNA在祖先分层中的表达数量性状位点（eQTL）图谱。通过将最新的精神病基因组学联盟（PGC3）精神分裂症全基因组关联研究（GWAS）与欧洲血统人群的eQTL数据，通过基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法进行整合，我们鉴定出61个精神分裂症风险相关的TNE，其中19个与差异表达（DE）分析的结果重叠。有趣的是，这19个重叠的TNE在DE分析中的效应与SMR效应呈负相关（r = -0.57，P = 0.01），这归因于表型和基因型对TNE表达的相反贡献（r = -0.78，P = 2.96E-3）。我们进一步将这一差异与精神分裂症中抑制因子ZNF135水平的降低联系起来，后者解除了对基序匹配TNE的抑制。最后，我们鉴定并实验验证了位于RGS6内含子区域的一个增强子RNA（称为RGS6e），通过反式作用机制调控与神经系统相关基因的表达，促进神经元分化，从而降低精神分裂症风险，这与SMR结果一致。本研究强调了基于eQTL的SMR分析在阐明增强子及其转录产物在精神分裂症风险中作用的重要性。我们研究中构建的TNE eQTL图谱在与其他精神疾病或神经退行性疾病相关的增强子研究中具有广阔的应用潜力，从而加深我们对增强子如何影响疾病发生和进展的理解。