FGF4激活FGFR1-PI3K/AKT信号通路，增强Clec10a介导的细胞内髓鞘碎片处理并促进脊髓修复

脊髓损伤（SCI）后，髓鞘碎片积累会驱动持续的神经炎症、巨噬细胞中的溶酶体功能障碍和脂质过载，最终损害组织修复。本文发现成纤维细胞生长因子4（FGF4）是一种先前未被识别的巨噬细胞介导的髓鞘碎片清除调节因子。内源性FGF4在SCI早期短暂增加，但迅速下降。通过体外模型，我们证明外源性FGF4通过激活FGFR1-PI3K/AKT信号通路显著增强髓鞘碎片的吞噬作用，导致Clec10a（一种先前未与髓鞘碎片处理相关的C型凝集素受体）上调。沉默Clec10a显著减弱了FGF4的吞噬和神经保护益处，支持Clec10a作为这一反应的重要介质。D-GalNAc竞争性抑制实验表明，Clec10a不依赖保守的碳水化合物识别域来结合髓鞘碎片。FGF4增强了内溶酶体系统的成熟和降解效率，驱动内化的髓鞘碎片通过Rab5+早期内体、Rab7+晚期内体和Lamp1+溶酶体，其中CTSD介导的蛋白水解作用得以恢复。这种溶酶体功能障碍的纠正伴随着溶酶体膜通透性的降低。体内给予FGF4增强了损伤部位的髓鞘碎片清除并减轻了脂质积累，同时伴随NLRP3炎症小体活性的减弱和巨噬细胞表型向修复状态的转变。总之，我们的研究结果确定FGF4是脊髓损伤后巨噬细胞吞噬体成熟和溶酶体功能的一种先前未被识别的调节因子，将FGFR1–PI3K/AKT信号通路与Clec10a介导的内化髓鞘碎片的细胞内处理及炎症消退联系起来。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12974-026-03743-0获取。