prokineticin系统和胶质细胞作为药理学靶点控制Fabry-Anderson病小鼠模型中的神经炎症并缓解疼痛

神经病理性疼痛是Fabry-Anderson病（FD）的主要症状。它在儿童期出现，持续终生，且对现有疗法耐药；寻找新的治疗策略迫在眉睫。我们证明控制神经炎症可有效缓解FD疼痛。我们使用了两种药理学方法：小胶质细胞抑制剂米诺环素和特异性受体拮抗剂PC1（专利化合物1）阻断趋化因子prokineticin-2的活性。使用10周龄和25周龄雄性GLA−/−小鼠（FD小鼠模型）。这些小鼠表现为机械性异常性疼痛、热痛觉过敏、对冷刺激的低敏感性和腹痛。米诺环素或PC1治疗两周成功对抗了感觉异常。FD肠道存在显著炎症状态，表现为prokineticin-2和促炎细胞因子水平升高。坐骨神经表现出早期严重的神经炎症，随时间减弱。在背根神经节中，神经炎症严重且持续，prokineticin-2、促炎细胞因子、离子钙结合适配器分子1和胶质纤维酸性蛋白过表达；组蛋白去甲基化酶KDM6A和KDM6B也上调。我们强调了脊髓中的神经炎症，随时间增加。米诺环素或PC1治疗显著对抗了炎症和神经炎症，降低了prokineticin-2和促炎细胞因子水平，并增加了抗炎因子PPARγ的表达。两种治疗均阻止了脊髓中微小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生的发生。我们强调了神经炎症和小胶质细胞在FD疼痛中的作用，并提示控制prokineticin系统活性、胶质细胞激活和促炎细胞因子产生，以及增加抗炎介质的治疗对FD疼痛具有治疗作用。