基因组测序揭示假外显子在罕见遗传病中的影响

目的：测序技术的进步显著提升了临床遗传检测水平，但诊断率仍维持在30-40%左右。当前新兴技术正被应用于解决剩余的诊断缺口。方法：我们对参与UCI-GREGoR研究的疑似孟德尔遗传病且既往检测结果不确定的个体，测试了短读长基因组测序能否提高诊断率。另外两个专注于主动脉病变和扩张型心肌病的合作研究队列，则由未确诊且未接受过标准化前期检测的个体组成。结果：我们对353个家庭（754名参与者）进行了测序，在其中54个家庭（15.3%）中发现了分子诊断。在这些诊断中，55.5%先前被遗漏是因为致病变异位于最初未检测的区域。其中5例为深度内含子变异，RNA测序直接证实这些变异均导致异常剪接和假外显子形成。这5个变异均具有不确定的spliceAI评分。在新确诊的病例中，26%的致病变异可通过外显子组测序重新分析检测到。结论：基因组测序能够克服临床遗传检测的局限性，例如无法检测内含子变异。我们的研究结果凸显了假外显子作为深度内含子变异导致孟德尔遗传病的常见机制。