RAPGEF2基因罕见杂合新发变异与神经发育障碍相关

目的：RAPGEF2编码一种能激活小GTP酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），此前尚未发现其与孟德尔遗传病相关。RAPGEF2对功能丧失变异具有高度不耐受性。我们在5名无亲缘关系的个体中发现RAPGEF2存在新生杂合变异，这些个体表现出发育迟缓、注意缺陷多动障碍、癫痫、面容异常或其他临床症状。我们利用果蝇模型评估了所发现人类变异的功能影响。方法：我们针对RAPGEF2的果蝇直系同源基因PDZ-GEF构建了Kozak-GAL4无效等位基因，并利用该等位基因确定基因表达模式及功能缺失表型。我们在PDZ-GEF突变背景下表达参考序列及变异型RAPGEF2进行“人源化”功能研究。结果：实验表明PDZ-GEF在中枢神经系统表达。PDZ-GEF缺失会导致三龄幼虫出现严重运动缺陷、运动神经元轴突微管稳定性异常以及神经肌肉接头突触过度生长。突变动物在不同发育阶段均呈现致死性。重要的是，人类RAPGEF2参考cDNA的表达可以挽救神经发育表型，而所有变异型均无此挽救能力。结论：我们的研究为RAPGEF2变异是功能丧失等位基因提供了功能证据，并证实RAPGEF2变异与神经发育障碍相关。