在胃癌同源模型中，基因工程ErbB2过表达使类器官来源的肿瘤对检查点抑制敏感

背景：由于ERBB2基因座的扩增或突变，约15%的胃癌中存在ERBB2/HER2的过表达或突变。尽管ERBB2过表达对肿瘤细胞本身的影响已有深入了解，但其对肿瘤微环境的影响知之甚少。 方法：我们开发了基于类器官的基因工程异位和原位同系胃癌模型，通过光谱流式细胞术、单细胞RNA测序和TCR受体库测序，研究了ErbB2过表达肿瘤的微环境。同时采用了抗Erbb2和抗PD1抗体治疗等干预手段。 结果：我们发现ErbB2驱动表达颗粒酶、FasL及显示慢性活化表面标志物的CD4+和CD8+ T细胞浸润，其中CD8+ T细胞发生了克隆扩增。从ErbB2过表达肿瘤中分选的T细胞过继转移可抑制T细胞缺陷受体中ErbB2表达肿瘤的生长，但对对照肿瘤无效。PD-1特异性检查点阻断与靶向ErbB2的抗体联合使用可协同抑制ErbB2表达肿瘤的生长，而对对照肿瘤无效。机制上，ErbB2过表达导致微核形成并在体内外激活大量干扰素响应基因的转录；缺乏I型干扰素受体的小鼠较野生型对照显示出更高的移植成功率和更低的T细胞浸润。 结论：综合数据表明，ErbB2可能通过驱动微核形成具有免疫原性，表现为T细胞浸润和扩增的增加，这可通过PD1导向的检查点阻断与ErbB2靶向治疗联合应用于临床治疗。