雌激素受体1激活抑制小胶质细胞来源的Tnf-α信号作为光感受器自我保护机制

视网膜色素变性（RP）是一种遗传性视网膜退行性疾病，其特征是进行性光感受器丢失和不可逆性失明。越来越多的证据表明，神经炎症是光感受器变性超出初始遗传损伤的促进因素。尽管雌激素在中枢神经系统中具有抗炎作用，但其在RP中的作用仍存在争议，一些研究提示其可能加重视网膜病理。为解释这一差异，我们确定雌激素受体α（Esr1）是RP中的中枢免疫调节枢纽。对rd1和rd10的转录组分析显示，雌激素反应性和炎症通路上调，Esr1表达在变性过程中显著升高。TUNEL实验表明，全身性雌二醇（E2）产生相反作用，在rd1中具有保护性，而在rd10中却有害，而用丙基吡唑三醇（PPT）选择性药理学激活Esr1则持续减少光感受器死亡，保留暗适应ERG反应，并下调炎症介质，包括Tnf-α、Cx3cl1/Cx3cr1、Cd68和Iba1。机制上，Esr1激活抑制小胶质细胞Tnf转录，并破坏驱动小胶质细胞募集、活化和外核层（ONL）神经毒性的自我维持的Cx3cl1/Cx3cr1–Tnf-α信号环路。定向干预证实肿瘤坏死因子受体1（Tnfr1）是Tnf诱导的光感受器死亡的主要介质：与广谱Tnf-α抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗）相比，用R7050选择性抑制具有更优的保护作用。Cx3cr1阻断同样抑制小胶质细胞活化并改善视觉结果。总之，我们的发现将Esr1激活确立为不仅是外部干预，而是内在自我保护程序的放大，将Esr1、Tnfr1和Cx3cr1定位为抑制神经炎症和保留RP视力的可行治疗靶点。