微卫星稳定型结直肠癌的免疫相关去泛素化谱揭示USP7作为潜在的免疫治疗靶点

免疫检查点抑制剂（ICIs）在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中的疗效仍然有限，这凸显了对预测性生物标志物的迫切需求。通过多组学分析，我们确定了两种新的MSS CRC亚型，命名为DUB-H和DUB-L。与DUB-H相比，DUB-L亚型表现出炎性肿瘤免疫微环境、对免疫治疗的更优反应以及更好的无复发生存期（RFS）。分类器基因USP7因其特定的表达谱而被选为感兴趣的基因，USP7在MSS CRC中高表达，但在微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤中不表达，并且与免疫浸润的抑制密切相关。大规模临床分析证实了高USP7表达、微卫星稳定性、特定共识分子亚型（CMS）和不良预后之间的关联。单细胞分析和多重免疫荧光验证了USP7高表达的MSS肿瘤中存在免疫荒漠表型。机制上，MSS CRC细胞中USP7敲低增强了T细胞募集趋化因子（CXCL9/10/11）的分泌，促进CD8⁺ T细胞募集和体外细胞毒性。体内实验表明，USP7阻断通过重塑肿瘤免疫微环境，增加CD8⁺ T和NK细胞的浸润和功能，增强了MSS CRC模型中抗PD-1治疗的功效。一致地，低USP7表达与对抗PD-1治疗的更好反应相关。总之，我们提出了一个基于DUB的新型MSS CRC分类系统，并证明靶向USP7可能通过将免疫学“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤来克服免疫治疗耐药。