多巴胺D2受体的药理学靶向影响黑色素瘤免疫检查点阻断的疗效

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）已成功治疗晚期黑色素瘤，然而10年黑色素瘤特异性生存率仅为52%。我们先前使用遗传连锁分析的研究表明，小鼠催乳素（PRL）基因座与C57BL/6（B6）同系B16F0黑色素瘤的ICI反应相关。这在B6与选自PRL基因座潜在无反应者或反应者的Collaborative Cross小鼠的F1杂交中得到了验证，并且直接通过PRL与ICIs联合给药，与单独使用ICIs相比，减缓了B16F0的生长。本研究使用靶向多巴胺D2受体（D2R）的美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物，该受体抑制垂体释放PRL，并提示该受体作为改善ICI结局的靶点的潜力。方法：我们使用FDA批准的D2R激动剂溴隐亭（BRC）和D2R拮抗剂甲氧氯普胺（MCP）分别在体内降低和升高全身性PRL。采用PRL基因座ICI反应者和无反应者动物模型来评估D2R调节联合ICIs对肿瘤生长的影响。使用免疫组织化学、单细胞和批量RNA测序以及流式细胞术来探讨药理学D2R靶向影响抗肿瘤免疫的机制。结果：在PRL基因座ICI反应者模型中，BRC加速了B16F0肿瘤生长，并降低了联合ICIs治疗时肿瘤内CD8+ T细胞的浸润。相反，在B6小鼠（PRL基因座ICI无反应者模型）中，MCP联合ICIs减缓了B16F0和MEL11443肿瘤的生长，并增加了肿瘤内CD8+ T细胞的浸润。批量RNA测序显示，MCP根据生物学性别增强了肿瘤内免疫介导的过程。单细胞RNA测序揭示了在PRL基因座ICI反应者模型中，肿瘤内CD8+ T细胞的活性高于B6 PRL基因座ICI无反应者模型。引人注目的是，MCP直接增强了B16F0和MEL11443细胞上的主要组织相容性复合体表达，增加了抗原特异性CD8+ T细胞活化，并在体外调节了骨髓来源巨噬细胞的极化，提示了一种独立于PRL的额外机制来促进抗肿瘤免疫。结论：这些发现表明，D2R的药理学调节影响小鼠黑色素瘤中免疫检查点阻断的疗效，并提出了使用FDA批准的D2R靶向疗法作为联合治疗来克服晚期黑色素瘤患者ICI耐药的可能性。关键词：免疫检查点抑制剂，肿瘤微环境 - TME，T细胞，皮肤癌，肿瘤浸润淋巴细胞 - TIL