肥大细胞通过抑制Wnt/lrp6/β-Catenin信号通路抑制炎症性肠病中干细胞驱动的上皮修复

背景与目的：肥大细胞（MCs）在炎症性肠病（IBD）的发病机制中发挥关键作用，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。然而，它们对肠道干细胞（ISCs）区室的调节作用仍了解甚少。我们旨在研究MCs对IBD中ISC介导的上皮再生的影响。方法：从西奈山克罗恩病和结肠炎登记处收集IBD患者肠道组织的批量RNA测序数据，以探讨MCs与ISCs、干性及相关通路的直接和间接相关性。随后，通过实验验证结果，如在MC缺陷大鼠和C57BL/6小鼠中诱导的葡聚糖硫酸钠（DSS）结肠炎，以及骨髓来源的肥大细胞和小肠类器官的共培养。结果：批量RNA测序数据分析显示，IBD患者炎症黏膜中MCs显著活化，与ISC转录特征、干性标志物和Wnt通路活性呈负相关。大鼠中MCs的基因消融对DSS诱导的上皮损伤具有保护作用，与野生型大鼠相比，表现出增强的Lgr5表达和Wnt/lrp6/β-catenin信号通路激活。在DSS诱导结肠炎的恢复期，使用色甘酸钠进行药理学稳定MCs或用羧肽酶A抑制剂干预可促进小鼠上皮修复，表现为隐窝结构改善和ISC相关基因及蛋白上调。体外共培养实验表明，MCs介导的肠道类器官生长和Wnt/lrp6/β-catenin信号通路抑制可被Lrp6激活和羧肽酶A3抑制逆转。结合中性粒细胞检测的中介分析揭示了另一个间接调节轴，涉及MC驱动的中性粒细胞募集以抑制ISC介导的上皮修复。结论：我们的研究结果确立了MCs在IBD中通过抑制Wnt/lrp6/β-catenin通路、直接通过羧肽酶A3分泌和间接通过中性粒细胞募集来抑制ISC介导的上皮再生的关键作用。