TP63功能获得性突变通过诱导卵母细胞凋亡导致早发性卵巢功能不全

转录因子p63在女性生殖细胞中守护基因组完整性，其突变已被报道与早发性卵巢功能不全（POI）患者相关。然而，TP63基因在POI发病机制中的具体作用仍需进一步明确。本研究在1,030名中国POI患者中，鉴定出6个TP63基因杂合突变，这些突变损害了TAp63α蛋白C端转录激活抑制结构域（TID），导致突变蛋白形成四聚体并持续激活。体外实验显示，突变蛋白通过增加凋亡诱导因子的表达引发细胞凋亡。随后，我们在小鼠中引入提前终止密码子，选择性删除TAp63α的TID结构域，观察到p63+/ΔTID小鼠卵母细胞在出生后因凋亡迅速耗竭。最后，为验证3名患者携带的TID结构域p.R647C突变的致病性，我们构建了p63+/R647C小鼠模型，同样发现卵母细胞加速丢失，但程度轻于p63+/ΔTID小鼠。综上，这些结果表明TID相关变异通过持续激活TAp63α诱导卵母细胞凋亡，从而导致POI，这将有助于POI患者的遗传诊断，并为延长女性生育力提供潜在治疗靶点。