DLL4+中性粒细胞通过Notch1介导的内皮细胞PANoptosis加重脓毒症急性肺损伤

中性粒细胞在脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）中发挥关键作用。胞外冷诱导RNA结合蛋白（eCIRP）作为一种损伤相关分子模式，促进中性粒细胞异质性。虽然Delta样配体4（DLL4）的表达已在多种细胞群体中得到研究，但其在中性粒细胞中的表达及其对炎症的影响尚不清楚。在此，我们发现eCIRP诱导DLL4+中性粒细胞。这些中性粒细胞触发PANoptosis，这是一种由Z-DNA结合蛋白-1（ZBP1）启动的促炎性细胞死亡形式，发生在肺血管内皮细胞（PVECs）中。在脓毒症中，血液和肺中的DLL4+中性粒细胞增加，上调ZBP1、裂解的gasdermin D、裂解的caspase-3和磷酸化MLKL（均为PANoptosis的标志物），加剧ALI。DLL4与PVECs上的Notch1结合，并激活Notch1胞内结构域以增加ZBP1介导的内皮细胞PANoptosis。我们发现了一种我们认为新颖的Notch1-DLL4抑制剂（NDI），源自Notch1，可特异性阻断这一相互作用。我们的研究结果表明，NDI在体外和体内减少了内皮细胞PANoptosis，减轻了DLL4+中性粒细胞诱导的肺损伤，并降低了肺水含量和通透性，表明屏障功能改善。NDI还降低了血清损伤和炎症标志物，并提高了脓毒症的生存率。这些发现强调了Notch1-DLL4通路在DLL4+中性粒细胞介导的ALI中的关键作用。用NDI靶向Notch1-DLL4相互作用代表了脓毒症诱导的ALI的一种有前景的治疗策略。