SIK2抑制协同增强PARP抑制剂在卵巢癌和三阴性乳腺癌中的活性

聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARP抑制剂）在卵巢癌和乳腺癌的治疗中的作用日益增强。PARP抑制剂选择性作用于由BRCA1/2及其他DNA修复通路基因突变导致的同源重组DNA修复缺陷的细胞。同源重组DNA修复正常的癌症对PARP抑制剂反应不佳。最初对PARP抑制剂有反应的癌症最终会产生耐药性。我们鉴定了盐诱导激酶2（SIK2）抑制剂ARN3236和ARN3261，它们降低DNA双链断裂（DSB）修复功能，并在同源重组DNA修复缺陷型和正常型的癌细胞中与多种PARP抑制剂产生合成致死效应。SIK2是中心体分裂和PI3K激活所必需的，并调节癌细胞的增殖、转移和对化疗的敏感性。在此，我们证明SIK2抑制剂使卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞及异种移植瘤对PARP抑制剂敏感。SIK2抑制剂降低PARP酶活性及IIa类组蛋白去乙酰化酶（HDAC4/5/7）的磷酸化。此外，SIK2抑制剂消除了IIa类HDAC4/5/7相关的肌细胞增强因子-2D（MEF2D）的转录活性，减少了MEF2D与FANCD2、EXO1和XRCC4基因中高染色质可及性调控区的结合，导致它们在DNA DSB修复通路中的功能受到抑制。PARP抑制剂和SIK2抑制剂的组合为增强卵巢癌和TNBC对PARP抑制剂的敏感性提供了一种治疗策略。