内源性腺嘌呤在糖尿病模型中介导肾损伤并预测糖尿病患者糖尿病肾病

糖尿病肾病（DKD）可导致终末期肾病（ESKD）和死亡；然而，对于高危患者，尤其是那些没有大量白蛋白尿的患者，可用的机制性生物标志物很少。来自慢性肾功能不全队列（CRIC）研究、新加坡2型糖尿病大血管病变和微血管反应性研究（SMART2D）以及美国印第安人研究的糖尿病参与者的尿液，确定了尿液腺嘌呤/肌酐比值（UAdCR）是否可以成为ESKD的机制性生物标志物。在CRIC研究和SMART2D中，ESKD和死亡与最高的UAdCR三分位数相关。在CRIC研究、SMART2D和美国印第安人研究中，无大量白蛋白尿的患者中，ESKD与最高的UAdCR三分位数相关。恩格列净降低了非大量白蛋白尿参与者的UAdCR。空间代谢组学将腺嘌呤定位到肾脏病理区域，单细胞转录组学确定核糖核蛋白生物生成为无大量白蛋白尿患者近端小管的顶级通路，涉及mTOR。腺嘌呤通过mTOR刺激肾小管细胞中的基质，并刺激小鼠肾脏中的mTOR。发现一种特异性腺嘌呤产生抑制剂可减少糖尿病小鼠的肾脏肥大和肾损伤。我们提出内源性腺嘌呤可能是DKD的一个致病因素。