癌症相关SPOP突变增大细胞核尺寸并促进法尼基转移酶抑制剂处理下的核膜破裂

核大小对细胞功能至关重要，且常随恶性程度增加而增大。不规则核形态与侵袭性肿瘤相关，主要由遗传和表观遗传改变驱动。然而，控制核大小的精确机制仍未完全阐明。本研究证明，癌症相关斑点型POZ蛋白（SPOP）突变通过降低核完整性关键蛋白lamin B2（LMNB2）的蛋白水平来增大核尺寸。机制上，SPOP与LMNB2结合并促进其赖氨酸-484位点的单泛素化，从而保护其免受E3泛素连接酶WD重复结构域26的降解。SPOP突变破坏此过程，导致LMNB2水平降低并损害核膜（NE）完整性。这种受损的核膜对法尼基转移酶抑制剂（FTIs）造成的损伤更为敏感，引发SPOP突变肿瘤细胞的核破裂。本研究确立了SPOP作为核大小的正向调控因子，提示SPOP突变肿瘤可能对基于FTI的疗法具有敏感性。