CRISPR/Cas9筛选揭示人类癌症中隐匿性lncRNA编码开放阅读框的功能性翻译

新兴证据表明，长链非编码RNA（lncRNAs）内部的隐秘翻译可能产生具有重要发育/生理功能的新型蛋白质。然而，这种隐秘翻译在复杂疾病（如癌症）中的作用仍不明确。本研究通过整合核糖体图谱分析、CRISPR/Cas9筛选及乳腺癌（BC）分子/临床数据的大规模分析，发现雌激素受体α阳性（ER+）乳腺癌对luminal亚型肿瘤中高表达的lncRNA基因编码的隐秘开放阅读框（ORFs）存在依赖性。我们验证了由LINC00992编码的未注释蛋白——GATA3相互作用隐秘蛋白（GT3-INCP）在体内的促肿瘤功能，其表达与luminal肿瘤的不良预后相关。GT3-INCP受雌激素/ER信号上调，并调控雌激素依赖性细胞生长。机制上，GT3-INCP与乳腺发育/乳腺癌细胞增殖的关键转录因子GATA3相互作用，共同调控涉及多个乳腺癌易感/风险基因的表达程序，影响雌激素反应与细胞增殖。GT3-INCP/GATA3复合物结合于共同的顺式调控元件，上调促肿瘤且受雌激素调控的乳腺癌易感/风险基因MYB和PDZK1的表达。本研究表明，lncRNA编码的隐秘蛋白质可能成为驱动癌症异常转录的核心转录调控网络的重要组成部分，提示“隐藏”的lncRNA编码蛋白质组可能为治疗靶点发现提供新的探索空间。