炎症串扰损害吞噬受体并加重小鼠克隆性造血中的动脉粥样硬化

克隆性造血（CH）增加炎症小体相关的动脉粥样硬化，但CH突变细胞向非突变细胞传递炎症信号的机制在很大程度上是未知的。为了解决这个问题，我们将1.5% Jak2V617F（Jak2VF）骨髓（BM）细胞与98.5% WT BM细胞混合移植到高脂血症Ldlr–/–小鼠中。低等位基因负荷（LAB）小鼠表现出加速的动脉粥样硬化，伴有斑块不稳定性特征增加，巨噬细胞吞噬受体c-Mer酪氨酸激酶（MERTK）和髓样细胞上触发受体2（TREM2）水平降低，以及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）增加。当Jak2VF BM与Il1r1–/– BM混合移植时，这些变化被逆转。在WT BM中带有不可切割MERTK的LAB小鼠表现出坏死核心和纤维帽形成的改善以及NETs减少。激动性TREM2抗体（4D9）在对照组和LAB小鼠中均显著增加纤维帽，消除了组间差异。机制上，4D9增加了帽区TREM2+PDGFB+巨噬细胞和PDGF受体-α+成纤维细胞样细胞。在人类颈动脉斑块中，TREM2和PDGFB mRNA水平正相关，并在巨噬细胞中共表达。总之，低频率的Jak2VF突变通过Jak2VF向WT巨噬细胞和中性粒细胞的IL-1信号传导促进动脉粥样硬化，促进吞噬受体的切割和斑块不稳定性特征。稳定MERTK或TREM2的治疗方法可以促进斑块稳定，特别是在CH和炎症小体驱动的动脉粥样硬化中。