肺间充质中mTORC1过度活化诱导内皮细胞功能障碍和肺血管重塑

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种进行性囊性肺疾病，由肺间充质细胞中结节性硬化症复合物1/2（TSC1/2）基因突变引起，导致机械性靶点雷帕霉素复合物1（mTORC1）激活。部分LAM患者出现肺血管重塑和肺动脉高压。然而，关于LAM细胞如何与内皮细胞（EC）通讯以触发血管重塑知之甚少。在终末期LAM肺外植体中，我们发现了以内皮细胞增殖和迁移增加、血管生成缺陷和内皮管网络形态异常为特征的EC功能障碍。为了模拟LAM疾病，我们使用了mTORC1功能获得性小鼠模型，该模型具有肺间充质特异性Tsc2敲除（Tbx4LME-Cre Tsc2fl/fl），类似于人类疾病中观察到的间充质特异性遗传改变。早在8周龄时，小鼠的EC表现出显著的转录组变化，尽管远端肺微血管没有形态学改变。相反，1岁龄的Tbx4LME-Cre Tsc2fl/fl小鼠自发发展为肺血管重塑，伴有中膜厚度增加。1岁龄小鼠肺细胞的单细胞RNA测序确定了来自Tsc2KO间充质的旁分泌配体，这些配体可通过动脉EC中的受体发出信号。这些EC的转录基因发生改变，包括与血管重塑相关的通路中的基因。所提出的病理生理性间充质配体-EC受体串扰强调了改变的间充质细胞/EC轴在LAM和其他mTORC1过度活化驱动的疾病中的重要性。由于LAM患者和Tbx4LME-Cre Tsc2fl/fl小鼠的EC不携带TSC2突变，我们的研究表明，组成性活化的mTORC1肺间充质细胞协调了功能障碍的EC反应，从而促进了肺血管重塑。