肺间质中过度活跃的mTORC1诱导内皮细胞功能障碍和肺血管重塑

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种由肺间质细胞中结节性硬化复合物1/2（TSC1/2）基因突变引起的进行性囊性肺疾病，导致雷帕霉素机制靶点复合物1（mTORC1）的活化。部分LAM患者会出现肺血管重构和肺动脉高压。然而，关于LAM细胞如何与内皮细胞（ECs）相互作用以触发血管重构的机制尚不清楚。在终末期LAM肺移植标本中，我们发现了以内皮细胞增殖和迁移增强、血管生成缺陷以及内皮管网络形态异常为特征的内皮功能障碍。为模拟LAM疾病，我们采用了一种肺间质特异性Tsc2敲除（Tsc2KO）的mTORC1功能获得性小鼠模型（Tbx4LME-Cre Tsc2fl/fl），该模型与人类疾病中观察到的间质特异性遗传改变相似。早在8周龄时，尽管远端肺微血管未出现形态学改变，但小鼠内皮细胞已表现出显著的转录组变化。相比之下，1岁龄Tbx4LME-Cre Tsc2fl/fl小鼠自发形成中膜增厚的肺血管重构。通过1岁龄小鼠肺细胞的单细胞RNA测序，我们鉴定出源自Tsc2KO间质细胞的旁分泌配体，这些配体可通过动脉内皮细胞受体传递信号。这些内皮细胞的基因转录发生改变，包括与血管重构相关通路中的基因。这种提出的病理生理性间质配体-内皮细胞受体交互作用，突显了间质细胞/内皮细胞轴改变在LAM及其他mTORC1过度激活驱动疾病中的重要性。由于LAM患者和Tbx4LME-Cre Tsc2fl/fl小鼠的内皮细胞均未携带TSC2突变，我们的研究表明，持续激活的mTORC1肺间质细胞调控了功能失调的内皮细胞反应，从而促进了肺血管重构的发生。