PP2A抑制通过重新激活纺锤体组装检查点在BRCA2突变前列腺癌模型中实现合成致死

BRCA2肿瘤抑制基因的突变与前列腺癌发病风险增加相关。BRCA2的一个悖论在于：其失活会影响遗传稳定性，对细胞和生物体存活有害，而BRCA2突变癌细胞却能适应这种损害并恶性增殖。通过理解这些适应机制，可能发现针对BRCA2突变所致肿瘤的治疗策略。本研究在秀丽隐杆线虫brc-2（Cebrc-2）突变体中开展正向遗传合成生存力筛选，发现Ceubxn-2失活可挽救Cebrc-2突变体的生存力。进一步研究表明，哺乳动物直系同源蛋白NSFL1C的缺失能抑制纺锤体组装检查点（SAC）激活，并促进BRCA2缺陷细胞的存活。机制上，NSFL1C通过募集USP9X抑制AURKB的多聚泛素化，减少VCP对AURKB从着丝粒的移除——这对SAC激活至关重要。SAC失活在BRCA2缺陷型前列腺癌患者中普遍存在，而PP2A抑制剂可重新激活SAC，实现BRCA2缺陷型前列腺肿瘤的合成致死效应。本研究揭示了BRCA2缺陷型前列腺肿瘤细胞的生存适应机制，为探索除靶向DNA损伤修复通路之外的合成致死抑制剂提供了新视角。