ATM依赖性DNA损伤应答限制细胞生长并驱动端粒生物学疾病中的克隆性造血

端粒生物学障碍（TBDs）是由端粒维持缺陷引起的遗传性疾病。TBD患者常出现骨髓衰竭，并具有较高的髓系肿瘤发生风险。为了更好地理解TBD患者造血结局的潜在因素，我们对来自166名儿童及成人TBD患者的造血细胞进行了全面的获得性遗传改变评估。在这些患者中，47.6%（儿童28.8%，成人56.1%）存在克隆性造血。反复出现的体细胞改变涉及端粒维持基因（7.6%）、剪接体基因（10.4%，主要为U2AF1 p.S34）和染色体改变（20.2%），包括1q增益（5.9%）。21.5%的患者中检测到影响DNA损伤应答（DDR）的体细胞变异，包括20个推测为功能缺失的共济失调-毛细血管扩张症突变（ATM）基因变异。通过采用单细胞测序、ATM激活检测、端粒功能障碍诱导灶分析及细胞生长实验等多模式方法，我们证实了TBD患者细胞中端粒功能障碍诱导了ATM依赖性DDR通路的激活，伴随衰老和凋亡增加。药物抑制ATM（模拟体细胞ATM变异效应）通过使细胞绕过DDR介导的衰老，选择性地改善了TBD细胞的适应性，而未可检测地诱发染色体不稳定性。我们的研究结果表明，端粒功能障碍诱导的ATM依赖性DDR是TBD发病机制的关键因素，并提示抑制过度活跃的ATM依赖性DDR可能成为一种潜在的治疗干预策略。