奥希替尼激活TGF-β2依赖性分泌程序，驱动肺腺癌进展

对EGFR拮抗剂奥希替尼（Osi）敏感的EGFR突变肺腺癌（LUAD）最终会复发，部分原因是由于通过表观遗传机制产生的耐药持久性（DTP）细胞的出现。瘤内DTP细胞可能预示着更差的临床结局，但DTP细胞影响LUAD进展的方式仍不清楚。Osi耐药（OR）细胞表现出典型的DTP细胞特征，包括易于衰老和上皮-间质转化（EMT），这可以激活增强的分泌状态。因此，我们推测OR细胞通过旁分泌机制影响LUAD进展。为了验证这一假设，我们利用了EGFR突变LUAD细胞系的同源配对，其中药物初治（DN）细胞通过慢性暴露于递增剂量的Osi而变得耐药。体外共培养或注射到小鼠体内，OR细胞的旁分泌信号增强了DN细胞的生长和转移特性。EMT和衰老激活了不重叠的分泌组，OR细胞通过经历EMT而非衰老来调控DN细胞。机制上，Osi迅速增加TGF-β2水平以启动EMT，这触发了高尔基体重塑过程，加速了分泌囊泡的生物发生和顺行运输。通过消耗EMT依赖性分泌蛋白或EMT激活转录因子ZEB1，OR细胞的促肿瘤活性降低。这些发现确定了OR细胞驱动LUAD进展的旁分泌机制。