KCTD1/KCTD15复合物控制外胚层和神经嵴细胞功能，其损伤导致皮肤发育不全

先天性皮肤发育不全（ACC）是一种先天性中线头皮表皮缺损，曾被认为是由原发性角质形成细胞异常所致。为何其主要在此解剖部位形成一直是一个长期未解之谜。KCTD1突变导致ACC、外胚层异常和肾脏纤维化，而KCTD15突变导致ACC和心脏流出道异常。在此，我们发现KCTD1和KCTD15可以形成多聚复合物，并能相互补偿彼此的缺失，且疾病突变是显性负性的，导致KCTD1/KCTD15功能缺失。我们证明了KCTD15对心脏流出道发育至关重要，而KCTD1调节远端肾单位功能。在角质形成细胞中联合失活KCTD1/KCTD15导致皮肤附属器异常，但不导致ACC。相反，在神经嵴细胞中失活KCTD1/KCTD15导致与中线颅骨缺损相关的ACC，表明ACC并非由角质形成细胞的原发性缺陷引起，而是颅神经嵴细胞受损的继发性后果，这些细胞产生表达角质形成细胞促进生长因子的中线颅缝细胞。我们的发现解释了KCTD1与KCTD15突变患者的临床表现，确立了KCTD1/KCTD15复合物作为外胚层和神经嵴细胞功能的关键调节因子，并将ACC定义为一种神经嵴病。