基于结构的系统发育学鉴定阿伏司他为TMPRSS2抑制剂，可预防小鼠SARS-CoV-2感染

针对宿主蛋白的药物可以起到预防作用，在疾病早期减少病毒载量并限制发病率，即使存在抗病毒药物和疫苗接种。跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）是SARS冠状病毒2（SARS-CoV-2）病毒入侵所需的人类蛋白酶，可能代表这样一个靶点。我们假设，从通过三级结构而非一级结构相关的蛋白质中筛选出的药物更可能与TMPRSS2相互作用。我们开发了一种基于结构的系统发育计算工具，命名为3DPhyloFold，用于系统识别具有已知治疗抑制剂的结构相似丝氨酸蛋白酶，并在体外和体内证明了其有效抑制SARS-CoV-2感染的能力。几种候选化合物——avoralstat、PCI-27483、antipain和大豆胰蛋白酶抑制剂——在生化和细胞感染实验中抑制了TMPRSS2。Avoralstat是一种经过临床测试的激肽释放酶相关B1抑制剂，能够抑制SARS-CoV-2在人气道上皮细胞中的入侵和复制。在一项体内原理验证实验中，对易感SARS-CoV-2的小鼠预防性给予avoralstat，显著降低了肺组织病毒滴度并减轻了体重下降，表明其有潜力重新用于人类2019冠状病毒病（COVID-19）的预防。