一种平滑肌细胞lncRNA通过miR-143-3p/HHIP信号通路调控慢性肢体威胁性缺血中的血管生成

外周动脉疾病（PAD）常进展为慢性肢体威胁性缺血（CLTI），导致截肢等严重并发症。尽管治疗性血管生成具有潜力，但驱动PAD的细胞间通讯机制与转录变化尚未完全阐明。通过分析伴有或不伴有CLTI的参与者腓肠肌组织中的长链非编码RNA（lncRNA），发现一种富集于血管平滑肌细胞（SMC）的lncRNA——CARMN在CLTI中表达降低。本研究探讨了SMC中lncRNA-miRNA信号轴如何调控肢体缺血中的血管生成。CARMN敲除小鼠在肢体缺血后表现出毛细血管密度降低、血流恢复受损及组织坏死。实验发现CARMN敲除的SMC上清液可抑制内皮细胞（EC）增殖、球体出芽及网络形成。RNA测序显示CARMN敲除模型中Hedgehog信号通路下调，并揭示CARMN通过其下游miRNA——靶向Hedgehog信号拮抗剂Hedgehog相互作用蛋白（HHIP）的miR-143-3p调控该通路。在CARMN敲除和野生型小鼠中，递送HHIP特异性siRNA或miR-143-3p模拟物均能挽救EC血管生成缺陷并改善血流恢复。这些发现揭示了CARMN通过miR-143-3p-HHIP-Hedgehog信号轴调控血管生成的关键作用，为理解SMC-EC相互作用及开发CLTI潜在治疗策略提供了新见解。