融合性微肽Myomixer活性受损导致类似Carey-Fineman-Ziter综合征的肌病

骨骼肌纤维含有数百个细胞核，这些细胞核增加了组织的整体转录活性并执行专门的功能。多核化通过成肌细胞融合发生，由肌肉融合因子Myomaker（MYMK）和Myomixer（MYMX）介导。我们描述了一个携带MYMX基因隐性截短变异的人类家系，该变异消除了MYMX进化上保守的细胞外疏水结构域，从而损害了融合活性。该人类变异的纯合性导致了一系列异常，模仿了由低效MYMK变异引起的Carey-Fineman-Ziter综合征（CFZS）的临床表现。由患者来源的诱导多能干细胞产生的成肌细胞显示融合缺陷，携带人类MYMX变异的小鼠因肌肉异常而在围产期死亡。体外实验表明，人类MYMX变异赋予极低的细胞间融合能力，这可以通过CRISPR/Cas9介导的碱基编辑恢复，从而为该疾病提供了治疗潜力。我们的发现将MYMX确定为参与CFZS的隐性、单基因人类疾病基因，并为成肌细胞融合对神经肌肉疾病的贡献提供了新的见解。