SELENOP通过LRP5/6相互作用调节散发性结直肠癌发生和WNT信号活性

尽管硒缺乏与结直肠癌（CRC）风险相关，但富含硒的抗氧化剂硒蛋白P（SELENOP）在CRC中的作用仍不清楚。在本研究中，我们明确了SELENOP对散发性CRC的贡献。在人类单细胞cRNA-Seq（scRNA-Seq）数据集中，我们发现随着正常结肠干细胞转化为腺瘤并进展为癌，SELENOP表达升高。接下来，我们在一种涉及条件性、肠上皮特异性删除肿瘤抑制基因腺瘤性息肉病大肠杆菌（Apc）的小鼠腺瘤模型中检测了Selenop KO的影响，发现Selenop KO降低了结肠肿瘤的发生率和大小。我们在肿瘤类器官以及CRC和非癌细胞系中机制性地探究了SELENOP驱动的表型。Selenop-KO肿瘤类器官表现出类器官形成缺陷和WNT靶基因表达降低，这些可通过SELENOP恢复来逆转。此外，SELENOP增加了非癌细胞和CRC细胞系中的经典WNT信号活性。在定义SELENOP的作用机制时，我们绘制了SELENOP与WNT共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6（LRP5/6）之间的蛋白质-蛋白质相互作用。最后，我们证实SELENOP-LRP5/6相互作用有助于SELENOP对WNT活性的影响。总体而言，我们的结果将SELENOP定位为散发性CRC中WNT信号通路的调节因子。