联合靶向BTK和MALT1克服套细胞淋巴瘤对BTK抑制剂的耐药性

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）已被证实是套细胞淋巴瘤（MCL）——一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型——的有效治疗靶点。然而，对BTK抑制剂的耐药性仍是临床面临的主要挑战。本研究报道，在伊布替尼耐药的MCL细胞中，MALT1是过表达程度最高的基因之一，而上游分子CARD11的表达则有所降低。无论对伊布替尼是否敏感，MALT1基因敲除或其抑制均能显著抑制MCL细胞的生长。相反，CARD11敲除仅在伊布替尼敏感细胞中显示出抗肿瘤效应，这表明MALT1的过表达可能通过绕过BTK/CARD11信号通路来驱动伊布替尼耐药。此外，BTK敲低和MALT1敲除显著削弱了MCL肿瘤的迁移和扩散能力，而MALT1的药理学抑制通过抑制NF-κB、PI3K/AKT/mTOR以及整合素信号通路，降低了MCL细胞的活力、黏附和迁移能力。重要的是，在伊布替尼耐药的MCL细胞系和患者来源的异种移植模型中，联合使用safimaltib靶向MALT1与pirtobrutinib靶向BTK，能够诱导出强大的抗MCL活性。因此，我们得出结论：MCL中MALT1的过表达与BTK抑制剂耐药相关；靶向异常的MALT1活性可能是克服BTK抑制剂耐药的一种有前景的治疗策略；同时靶向MALT1和BTK有望提高MCL的治疗效果、延长治疗持久性，并改善患者预后。