蛋白激酶N2介导血流诱导的内皮型一氧化氮合酶激活与血管张力调节

内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生一氧化氮（NO）是血管功能（包括血压调节）稳态调控的核心过程，而流动血液施加的流体剪切应力是eNOS活性的主要刺激因素。既往研究已在内皮细胞中鉴定出多种机械感应和信号转导过程，它们通过包括AKT在内的多种激酶磷酸化eNOS，从而介导eNOS活性的刺激。初始机械感应和信号转导过程如何与eNOS磷酸化相连接尚不清楚。在人内皮细胞中，我们证明蛋白激酶N2（PKN2）在此过程中发挥关键作用，PKN2通过机械敏感阳离子通道Piezo1和Gq/G11介导的信号转导，以及Ca2+和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）被血流激活。活性PKN2促进人eNOS在丝氨酸1177和新鉴定位点丝氨酸1179处的磷酸化。这些磷酸化事件叠加导致eNOS活性增加。PKN2介导的eNOS丝氨酸1177磷酸化涉及与mTORC2介导的AKT磷酸化协同的AKT磷酸化，而活性PKN2直接磷酸化人eNOS的丝氨酸1179。内皮特异性诱导PKN2缺陷的小鼠表现出显著降低的血流诱导性血管舒张，并发展为动脉高血压，伴有eNOS激活减少。这些结果揭示了一个将内皮细胞中上游机械信号转导过程与eNOS介导的NO生成、血管张力和血压调节联系起来的关键机制。