内质网相关降解是nephrin成熟和肾小球滤过功能所必需的

足细胞通过形成指状足突之间的裂孔隔膜，是肾小球滤过屏障的关键；然而，内质网中蛋白质折叠和降解的分子细节及功能重要性仍不清楚。在这里，我们证明内质网相关降解（ERAD）的SEL1L-HRD1蛋白复合物是裂孔隔膜形成和肾小球滤过功能所必需的。SEL1L-HRD1 ERAD在小鼠和人类肾脏的足细胞中高表达。足细胞特异性Sel1L缺陷的小鼠在断奶后不久出现足细胞病和严重的先天性肾病综合征，伴有裂孔隔膜受损，并过早死亡，中位寿命约为3个月。我们在机制上证明nephrin是一种1型膜蛋白，与先天性肾病综合征有因果关系，是内源性ERAD底物。ERAD缺陷减弱了新生成nephrin的成熟，导致其滞留在内质网中。我们还表明，多种常染色体隐性nephrin疾病突变体高度不稳定，并被SEL1L-HRD1 ERAD分解，这减弱了突变体对WT等位基因的致病性。这项研究揭示了SEL1L-HRD1 ERAD在肾小球滤过屏障功能中的关键作用，并为与常染色体隐性疾病突变体相关的发病机制提供了见解。