赖氨酸乙酰转移酶8参与大脑发育和综合征性智力障碍

表观遗传完整性对许多真核细胞过程至关重要。一个关键问题是不同的表观遗传调控因子如何控制发育并影响疾病。赖氨酸乙酰转移酶8（KAT8）对于组蛋白H4第16位赖氨酸（H4K16）的乙酰化至关重要，这是一种进化上保守的表观遗传标记。目前尚不清楚KAT8在大脑发育和人类疾病中发挥何种作用。本研究发现，大脑特异性敲除小鼠表现出新皮层和海马的脑发育不全，以及神经干细胞和祖细胞（NSPC）发育异常。突变型大脑皮质神经上皮表现出增殖缺陷、神经发生异常、大量细胞凋亡以及H4K16丙酰化水平降低。突变型NSPC形成神经球能力差，且药理抑制KAT8会完全阻断神经球形成。此外，我们在9名患有智力障碍、癫痫、自闭症、畸形及其他异常的患者中发现了KAT8变异。这些变异改变了KAT8的染色质桶结构域和催化结构域，从而损害了核小体H4K16的乙酰化。丙戊酸对至少2名患者的癫痫治疗有效。本研究揭示了KAT8在大脑及NSPC发育中的关键作用，鉴定了9例携带KAT8变异的个体，并将H4K16酰化缺陷直接与智力障碍、癫痫及其他发育异常联系起来。