胰蛋白酶活性决定表达人类PRSS1R122H小鼠对胰腺炎的易感性增加

目前，胰腺炎仍缺乏有效的靶向治疗方法。遗传性胰腺炎（HP）是一种可遗传的常染色体显性遗传病，其特征为复发性急性胰腺炎（AP）进展为慢性胰腺炎（CP），且胰腺癌风险显著增加。1996年，PRSS1基因突变被证实与HP的发病相关。本研究通过将人类HP中最常见的突变基因——全长人源PRSS1R122H基因——插入小鼠体内，构建了相应的动物模型。PRSS1R122H蛋白在胰腺中的表达显著增强了应激信号通路并加剧了AP。在AP发作后，所有PRSS1R122H小鼠均出现疾病进展为CP，其组织学特征与人类HP中观察到的表现相似。通过比较PRSS1R122H小鼠与PRSS1WT小鼠，以及酶活性失活的Dead-PRSS1R122H小鼠，我们揭示了胰蛋白酶活性增强是R122H突变导致小鼠对胰腺炎易感的关键机制。进一步研究发现，胰蛋白酶抑制剂联合抗凝治疗能协同阻止PRSS1R122H小鼠向CP进展。这些动物模型有助于我们更深入地理解该疾病的复杂本质，并为开发和测试人类胰腺炎的新型疗法提供了有力工具。