四氢厚朴酚靶向TRIM38介导癌细胞PANoptosis并具有协同癌症治疗潜力

背景：四氢厚朴酚（THM）是从厚朴中分离出的一种化合物，具有独特的化学结构和组成。然而，THM的抗癌效果及其潜在分子机制尚不清楚。方法：首先，研究了THM对不同癌细胞系在体外的抗癌作用。随后，利用结直肠癌和肺癌模型，在体内和体外进一步评估了THM的抗肿瘤活性。该评估涉及THM对细胞活力、凋亡、增殖、细胞周期进程以及肿瘤生长抑制的影响。此外，通过RNA测序、蛋白质印迹、免疫组织化学、免疫荧光、CETSA和SPR等技术确定了THM的抗癌分子机制。同时，通过测量内质网应激、线粒体膜电位损伤、活性氧（ROS）和钙离子浓度，评估了THM对细胞器的影响。最后，在体内评估了THM联合常规抗癌药物治疗结直肠癌的疗效。结果：结果显示，THM在体外和体内对结直肠癌和肺癌均表现出显著的抗癌活性。THM通过GSDME介导的细胞焦亡、CASP3介导的凋亡以及MLKL介导的坏死性凋亡，显著抑制细胞增殖并诱导PANoptosis样细胞死亡。此外，THM的抗癌潜力还与内质网应激升高、线粒体膜电位破坏以及ROS和细胞内钙离子浓度增加有关。在机制上，我们发现THM可直接结合含有三重基序的38（TRIM38）并诱导其在mRNA和蛋白水平上的上调。重要的是，敲低TRIM38显著挽救了THM的抗癌作用以及THM处理诱导的PANoptosis，表明TRIM38在介导THM的抗肿瘤活性中起关键作用。此外，THM与常规抗癌策略（西妥昔单抗、FOLFOX和FOLFIRI方案）联合用于结直肠癌治疗时，显示出显著的协同治疗效果。结论：我们的数据表明，THM通过诱导TRIM38依赖的PANoptosis发挥其抗癌潜力，并且与常规抗癌策略联合使用具有协同抗肿瘤效果。THM将成为一个有前景的候选药物，可单独或与其他抗癌方案联合用于癌症治疗。